عمون - قدمت ورقتان بحثيتان جديدتان - إحداهما نُشرت في دورية Nature وأجراها فاديم جلادیشيف وزملاؤه في جامعة هرفارد، والأخرى نُشرت في دورية Cell بواسطة خوان كارلوس إيزبيسوا بيلمونتي وفريقه في معامل Altos، نموذجاً جديداً لبيولوجيا الشيخوخة، وللإجراءات المحتملة لعكس مسارها.

فحتى وقت قريب، كان السائد هو الاعتقاد بأن شيخوخة الخلايا تنجم عن "التآكل والاهتراء"، على غرار صدأ السيارة. والآن، أصبحت فكرة أن الضرر المتراكم هو المسار الرئيسي لشيخوخة الخلايا مُكمَّلة بنموذج "فقدان هوية الخلية". ومع ذلك، لا نزال نجهل حجم المساهمة النسبية أو طبيعة الترابط بين هذين النموذجين في عملية الشيخوخة.

وفقاً لما ورد في تقرير أعده عالم الفيزياء إريك توبول في مدونته التي تحمل عنوان Ground Truths، إن مفهوم فقدان هوية الخلية يؤدي إلى ما يُعرف بـ"الانحراف الوسيطي"، أي تشكل ندبات ليفية وحدوث التهابات، بما يمكن أن يعزز من إمكانية التدخل في عملية الشيخوخة.

خلال المراحل الجنينية ومراحل النمو المبكر، تكتسب خلايا الإنسان هوية محددة تظل ثابتة طوال الحياة، ما لم تُفقد هذه الهوية أثناء عملية الشيخوخة. ورغم أن الحمض النووي DNA في كل خلية من خلايا جسم الإنسان متطابق (أو متقارب جداً)، فإن البنية فوق الجينية (الإبيجينتية) - التي تشمل السلاسل الجانبية للمثيلة والهستونات والنيوكليوسومات والكروماتين - تتخذ شكلاً ثلاثي الأبعاد يختلف باختلاف نوع الخلية. وتحدث هذه العمليات داخل مركز التحكم في الخلية، أي النواة؛ إذ تُعد البنية فوق الجينية الركيزة الأساسية لهوية الخلية المحددة.

إن هناك نظاما تنظيميا يتألف من ثلاث طبقات للحفاظ على هوية الخلية. تستجيب الطبقة السريعة للضغوط الحادة في غضون دقائق إلى ساعات، وتعتمد على إنتاج عوامل النسخ، مثل عامل AP-1. أما الطبقة المتوسطة فتستغرق استجابتها أياماً أو أسابيع، حيث تمر بمراحل انتقالية لحالة الخلية، مثل تنشيط الخلية لتعزيز التئام الأنسجة ثم العودة إلى حالتها الأساسية. وتكمن الأهمية الكبرى في الطبقة البطيئة، فهي المسؤولة عن تثبيت هوية الخلية وعزلها، وتشكيل حاجز صارم يعتمد على بنية الكروماتين.

ويضيف توبول أن هذا يقود إلى نموذج "المشهد اللاجيني"، الذي وضعه وادينغتون لتفسير كيفية تمايز الخلايا أو فقدانها لتمايزها، وهو نموذج صمد أمام اختبار الزمن منذ أن طرحه كونراد وادينغتون عام 1957. تمثل الخلية المستقرة في قاع الوادي خليةً متخصصة ومميزة. يشير المنحدر العميق، الذي يحيط بحوض عميق، إلى خاصية المتانة أو ما يُعرف بـ"التوجيه المساري"، حيث يحافظ هذا التركيب على هوية الخلية ويعزز استقرارها.

تظل الخلية المتمايزة "ملتزمة بمسارها" في هذا النموذج، وتكون مقيدة بحيث لا تنزلق خارجه أو تغير هويتها. ولكن مع التقدم في العمر، تفقد الوديان انحدارها وتصبح الأحواض ضحلة، وتتلاشى القيود اللاجينية، مما يؤدي إلى عدم استقرار هوية الخلية. وهذا يمهد الطريق لما يُعرف بـ"انحراف هوية الخلية"، أو ما يمكن اعتباره "انحرافاً وسيطياً".

وعلى مدار العمر وبعد بلوغ ذروة النضج حيث تكون الخلايا المتخصصة (في الدماغ والكبد والقلب والكلى وغيرها) قد تمايزت بشكل كامل ونهائي، تبدأ الوديان في فقدان انحدارها وتصبح الأحواض ضحلة تدريجياً، وهي ظاهرة تُعرف بـ"فقدان التوجيه المساري". وتكمن المشكلة في عدم وجود ضغط تطوري للحفاظ على الأخاديد والوديان والأحواض في حالتها الفتية، لأن "ظل الانتقاء" يقع ضمن المسار الزمني لما بعد مرحلة الإنجاب.

يمكن اعتبار مركب "بوليكومب" الكابح 2 بمثابة النحات لهذا المشهد اللاجيني، فهو الآلية الجزيئية التي تشكّل الأخاديد والوديان والأحواض؛ إذ يرسخ الحدود الصارمة والقيود اللاجينية العميقة التي تحدد هوية الخلية.

تُعد الساعات اللاجينية أدوات غنية بالمعلومات بشكل مذهل عبر 348 نوعاً من الثدييات -بما يشمل البشر- للتنبؤ بأقصى عمر ممكن وتاريخ الحياة، لكن لم يكن معروفاً ما الذي تقيسه هذه الساعات فعلياً. وقد تبيّن أنها تقيس نشاط مركب PRC2، أي وتيرة تآكل "الطبقة البطيئة"، وبدقة أكبر فإنها تقيس المناطق ذات الميثيلة المنخفضة المرتبطة بمركب PRC2.

يدخل مركب PRC2 في المشهد عندما يحدث التهاب مزمن يتجاوز قدرة "الطبقة السريعة" على الاستجابة ويعيق عمل PRC2، مما يؤدي إلى تآكل مشهد وادينغتون وتعزيز فقدان هوية الخلية. حتى بعد زوال الالتهاب المزمن، قد تستمر التغيرات فوق الجينية في الكروماتين. ويمكن أن يشكل فقدان القواعد فوق الجينية هذا أساساً لنمو الخلايا السرطانية. ويؤدي التآكل التدريجي للطبقة البطيئة إلى انهيار بنية وادينغتون.

وبحسب الورقة البحثية المنشورة في دورية Cell، يشير التحول الميزانشيمي إلى تحول الخلايا لحالة تشبه الخلايا الليفية، مما يؤدي إلى تكوين ندبة ليفية، وترسيب مادة خارج خلوية، تشبه المعجون الرخو. وتم التحقق من ذلك في 46 نوعاً من الأنسجة، وهو جزء لا يتجزأ من تطور المرض وسوء النتائج، بدءاً من تصلب الشرايين ومروراً بالتنكس البقعي المرتبط بالعمر ووصولاً إلى مرض الزهايمر.

ويمكن التدخل لتجميد هذا التحول، وتجنب التآكل البطيء للطبقة، والحفاظ على بنية وادينغتون، مما يُبقي الخلايا مُقيدة بهويتها المحددة أو، على نحو أكثر طموحاً، عكس فقدان التآكل الذي حدث بالفعل.

ويُعزز تقييد السعرات الحرارية، وما يصاحبه من انخفاض في أسيتيل مرافق الإنزيم أ وانخفاض في مثيلة PRC2، الحفاظ على بنية الطبقة البطيئة، مما يُجمد التحول من الناحية النظرية.

وأظهرت الدراسات أن تقييد السعرات الحرارية يُطيل العمر لدى الثدييات، لكن النتائج على الرئيسيات غير البشرية كانت متضاربة، كما أن حجم ومدة تقييد السعرات الحرارية المطلوبين للبشر غير عمليين. لكن ربما يكون هناك، نظرياً، تأثير جزئي لتجنب تناول كميات كبيرة من السعرات الحرارية للمساعدة في منع تدهور الحالة الصحية.

ويُعد استخدام عوامل ياماناكا للخلايا الجذعية التدخل واسع النطاق - لتجديد الخلايا - الذي استقطب أكبر قدر من الاهتمام والاستثمارات الضخمة من شركات التكنولوجيا الحيوية. لكن الأمر معقد لأنه يتطلب عملية تُعرف بإعادة البرمجة اللاجينية "الجزئية"، وذلك لتجنب إعادة البرمجة الكاملة التي تمحو ذاكرة الخلايا وتحولها إلى خلايا جذعية متعددة القدرات، مما يزيد من خطر الإصابة بالسرطان.

لكن عند إعادة البرمجة الجزئية باستخدام نبضات قصيرة، لوحظ تجديد الخلايا، مع استعادة هوية الخلايا الليفية البشرية المتقدمة في السن (حتى من عمر 96 عاماً) وفي النماذج الحيوانية. يتم استعادة الطبقة البطيئة وإعادة تأسيس نطاقات PRC2 وعكس الانحراف الميزانشيمي بشكل فعال.

وتتناول ورقة بحثية منشورة في دورية Nature أيضاً الليثيوم كتدخل للحفاظ على هوية الخلايا العصبية من خلال التدخل في مسار فشل الطبقة البطيئة. يساعد تأثير الليثيوم في منع فسفرة تاو في النماذج التجريبية. تم طرح أوروتات الليثيوم كمرشح محتمل للوقاية من مرض الزهايمر، وربما تكون هذه الآلية فعالة.

العربية